|
|||||||
|
|
|
|||||
|
|
|||||||
AKUPUNKTUR DERGİSİ . CİLT 13 . SAYI 51 . YIL 2003
AKUPUNTURUN UZUN SÜRELİ ETKİLERİYLE İLGİLİ MEKANİZMALAR (1)
Tercüme: Faruk ŞAHİN(*) Yazan: Christer Carlsson (**)
(*) Eski Kuyumcular Mah. Çavuş Sk. Erdem Apt. Balıkesir, Fizik Tedavi Uzmanı, Dr.
(**) Acupuncture in Medicine-Ağustos 2002 vol 20 (2-3), www.medical-acupuncture.co.uk/aimintro.htm
ÖZET
Nosiseptif ağrılı hastalarla ilgili olarak otörün bizzat katılımı ile yapılan bir çalışmada, terapotik akupunkturla hastaların önemli bir kısmında 6 aydan daha uzun süren ağrı dinmeleri tespit edilmiştir. Akupunkturun etkisi ile ilgili mekanizmalar gözden geçirilmiş, mevcut deneysel çalışmalarla aşağıdaki sonuçlar ortaya çıkmıştır: 1. Hayvan deneyleriyle ilgili yapılan çalışmaların çoğu kısa süreli hipoaljezi üzerindedir. Bu tür analjezi muhtemelen stresle indüklenen analjezi (SIA) ve Diffüz noxıous inhibitör kontrol(DNIC) ün aktivasyonu sonucudur. 2. Terapotik akupunktur sıklıkla nazik manuel akupunktur ile olduğu halde birçok deneysel akupunktur araştırmaları elektro akupunktur(EA)iledir. 3. Birçok deneysel ağrı eşiği (pain threshold PT) çalışmaları kısa süreli hipoaljeziyi gösterir. Daha ötesi tavşanlarda ağrı eşiği yükselmesi klinik gidiş hakkında bilgi vermez. 4. Akupunktur etkileri bakımından akupunktur analjezisi ve terapotik akupunktur olarak ikiye ayrılabilir. A. Terapotik akupunktur mekanizmaları hakkındaki hipotezler: a. Akson refleksleri ile doku iyileşmesi, ağrı kesilmesi, neuropeptidler (trofik etki) ve endorfinlerin açığa çıkması gibi lokal olaylar. b. Kapı kontrol, uzun süreli deprasyon, propiospinal inhibisyon, uzun süreli potansiasyon ve uzun süreli deprasyon arasındaki denge gibi spinal mekanizmalar. c. Dessendan ağrı inhibisyon kontrolü (DNIC), sempatik sinir sistemi ve HPA aksı gibi supraspinal mekanizmalar. Uzun süreli etki mekanizmalarında oksitosinin rolü var mıdır? 5. Hastayla konuşulması, ankziyetenin azalması gibi psikolojik, kortikal, plasebo etkiler.
SUMMARY
From the author's direct involvement in clinical research, the conslusion has been drawn that clinically relevant long-term pain relieving effects of acupunture (>6 months ) can be seen im a proportion of patients with nociceptive pain. The mechanisms behind such effects are considered in this paper. From the existing experimental data some important conclusions can be drawn: 1. Much of the animal research only represents short-term hypoalgesia probably induced by the mechanisms behind stress-induced analgesia (SIA) and the activation of diffuse noxious inhibitory control (DNIC). 2. Almost all experimental acupuncture research has been performed with electro-acupuncture (EA) even though therapeutic acupuncture is mostly gentle manual acupuncture (MA). 3. Most of the experimental human acupuncture pain threshold (PT) researchshows only fast and very short-term hypoalgesia, and, importantly, PT elevation in humans does not predict the clinical outcome. 4. The effects of acupuncture may be divided into two main compenents - acupuncture analgesia and therepeutic acupuncture. A hypothesis on the mechanisms of therepeutic acupuncture will include: 1. Peripheral events that might improve tissue healing and give rise to local pain relief through axon reflexes, the release of neuropeptides with tropic effects, dichotomising nerve fibres and local endorphins. 2. Spinal mechanisms, for example, gate-control, long-term depression, propriospinal inhibition and the balance between long-term depression and long-term potentiation. 3. Supraspinal mechanisms through the descending pain inhibitory system, DNIC, the sympathetic nervous system and the HPA-axis. Is oxytocin also involved in the long-term effects? 4. Cortical, psychological, "placebo" mechanisms from counselling, reassurance and anxiety reduction.
GİRİŞ
Cevaplamamız gereken esas soru, akupunkturun uzun süreli etkilerinin olup olmadığıdır. Bazı orjinal çalışmalarda akupunkturun kronik ağrılı hastalarda uzun süreli etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Bu ağrıların çoğu nosiseptif karakterdedir. Yine akupunkturun otonom sinir sistemi üzerinde stimülasyondan hemen sonra görülenin dışında uzun süreli etkilerinin bulunduğu gösterilmiştir. Bu etkilerin açıklanabilmesi niyetiyle akupunktur analjezisi ile ilgili çalışmaları gözden geçirilmiştir. Yapılan deneysel hayvan ve insan çalışmalarının bizim klinikte karşılaştığımız olaylarla ilgisinin olmadığı son zamanlarda açıkça görülmüştür. Bu sebeple standart nevrofizyolojik model dışında diğer mekanizmaların gözden geçirilmesi gerekir. Böylece terapotik akupunkturun altında yatan etki mekanizmalarının açıklanabilmesi için yeni bir hipotez geliştirilmeye başlanmıştır. Bu makalede bu hipotezlerin tartışılması son 30 yılda değişik gruplarca yapılan deneysel çalışmaların gözden geçirilmesi hedeflenmiştir.
Akupunktur analjezisi ve terapotik akupunktur Akupunktur analjezisi
(AA) terimi ilk olarak 1958 yılında Çin'de ameliyat esnasında akupunkturla hastanın ağrısının güçlü bir şekilde kesilmesini adlandırmak için kullanılmıştır, fakat 1973 yılına kadar tanımlanamamıştır. Çin'de bu metodla %90 üzerinde başarı elde edildiği ileri sürülmüştür, fakat daha sonraları yapılan çalışmalar ancak az bir oranda hastanın cerrahisi tolare edebildiği gösterilmiştir. % 10 civarında tatmin edici bir sonuç alınmıştır. Bununda 1/3'ünde ancak batı standartlarına göre kabul gören analjezini elde edilmiştir. Hasta seçimi ve psikolojik olarak hazırlanması çok önemlidir. Sıklıkla lokal analjeni ve diğer analjeniklerle desteklenmesi gerekir. 1974 yılında Felix Man akupunktur analjezisi uygulanan 100 hastayı gözlemlemiş, %10 vakada ameliyat için yetecek derecede analjezi saptamıştır. Farklı semptomların tedavisinde uygulanan terapotik akupunkturda hafif bir stimulusun yeterli olacağı bildirilmiştir. Akupunktur analjezisinde ise tersine stimulus en az 20 dakika ve hastanın tolare edebileceği şiddette olmalıdır. Sonuçta A.A'si sağlamak için gereken akım şiddeti birçok batılı hastanın dayanamayacağı kadar yüksektir. Diğer çalışmalarda da akupunkturun cerrahi amaçla kullanılmasının birçok sakıncaları olduğu şeklindeki görüşler bildirilmiştir. Bundan sonraki yazılarda terapotik akupunktur terimi (TA) acil analjezi ihtiyacı dışındaki diğer klinik uygulamalar için kullanılacaktır. Cerrahi amaçlı akupunktur üzerine yapılan çalışmalar kısa süreli ve çok güçlü bir analjezinin açıklanması üzerindedir. Sonuçta 25-30 yıldır yapılan çalışmalar hastaların sadece %3-10'unda görülen bir fenomeni açıklamak amacıyladır. TA ile AA arasındaki temel farklar Tablo 1' de görülüyor.
Kronik ağrılarda terapotik akupunktur ile ilgili olarak alışılagelmiş klinik gözlemler
İlk birkaç akupunktur seansında takiben birkaç saat süren bir ağrı azalması görülebileceği gibi hiçbir değişiklikde görülmeyebilir.Hatta bazı hastalarda iyileşme başlamadan birkaç gün önce ağrıda artmada görülebilir. Şikayetlerde artma 2-3 gün bazen bir hafta bile sürebilir. Akupunktura cevap verenlerde her bir seanstan sonra ağrıda azalma ve süresinde uzama tedricen artar. Kronik ağrılı hastalarda düzelmeler sıklıkla inkomplettir, haftalar, aylar sürer. Hastaların %20 -30'u hastalık türüne bakılmaksızın non-responder olarak kabul edilir. Akupunktur bir sanat olarak kabul edilebileceğinden tedavideki başarı oranı hekime göre değişebilir. Akupunktur iğneleri dokuya batırıldığı zaman sıklıkla kas tabakasına ulaşır, reseptörleri ve sinir liflerini uyarır. Yüzyıllardan beri uygulanan özel bir metot ağrılı sensorial stimülasyondur. Eski bir fikir olarak çok kısa fakat kuvvetli bir stimulusun ağrıyı gidereceği düşünülmüştür. Bu metot kontrirritasyon veya hiperstimülasyon analjezisi olarak bilinir, bazen akupunkturun böyle birşey olduğu zannedilir. Fakat akupunktur hastaların çoğu tarafından ağrı verici ve stresli değil gevşetici ve rahatlatıcı olarak tanımlanır.Gerçektende hastaların çoğu kendisini sakin, ılık, gevşemiş hisseder, akupunktur esnasında ve sonrasında kollarda ve bacaklarda yorgunluk ve ağırlık hissi bulunabilir, bazıları öforik hisseder.
Standart neurofizyolojik model olarak akupunkturun etki mekanizmaları
Akupunkturun ağrı kesici etkisini açıklamak üzere birçok fizyolojik mekanizma ileri sürülmüştür. Bulbospinal yollar aracılığı ile DNIC (Diffuse Noxıous Inhibitory Control) aktivasyonu, spinal ve supraspinal endokrin salınımı bunlardan bazılarıdır. Adrenokortikotrop hormon (ACTH) gibi nörokimyasal maddeler üzerine birçok detaylı çalışmalar yapılmıştır. Akupunktur fizyolojisi sıklıkla aşağıdaki gibi tarif edilmiştir. Akupunktur iğneleri ağrı segmenti sınırları içerisine batırıldığı zaman: * Spinal kapı-kontrol mekanizmaları (enkefalinler ve dynorfinleri kapsar) * Extrasegmental akupunktur uygulandığı zaman * Özellikle periaquveduktal gri (PAG) vedesendan ağrı dindirici segmentlerin (endorfinler, seratonin ve noradrenalin dahil) aktivasyonu * Bazen DNIC'un ilgili olduğu iddia edilmiştir. * Kanda B Endorfinler ve ACTH, kortizon seviyelerinin yükselmesiyle birlikte HPA-aksının (Hipotalamik, pitvitary, adrenal) aktivasyonu.
Kapı Kontrol
Kapı kontrol teorisini ilk Melzack ve Wall 1965 yılında telaffuz etti. Bu teori somatik afferent sinirlerin uyarılması ile ortaya çıkan ağrı dindirilmesini açıklamakta teorik bir çatı kabul edildi. Afferent inputun bu modülasyonunun mekanizması olarak omurilik arka boynuzunda lokalize olan ve Wide Dyanamic Range (WDR) diye adlandırılan nöronlar gösterildi. WDR nöronları nosiseptif ve nonnosisseptif afferentler alır. Kısaca teori aynı segmentte yer alan, non-noxious inputlarla uyarılan internöronların WDR nöronlarını inhibe ettiği temeline dayanır. Bu mekanizmanın supraspinal kontrol altında olduğu ileri sürülüyor. İnhibisyon hızlı başlayıp kısa sürer. Etki yalnızca stimülasyon esnasında görülür. Dolayısıyla yalnızca stimülasyon esnasındaki etkiyi açıklar, stimülasyondan sonra saatler, günler süren etkiyi açıklamaz.
Dessendan ağrı inhibisyonu ve fasilitasyon sistemleri
Beyin sapında bulunan dessandan ağrı inhibisyon sistemleri 1960 yıllarında ve 1970'li yılların başında deneylerle gösterildi. Anestezi edilmemiş tavşanlarda expilatuar Laporotomi yapıldığı zaman periaqueduktal Grey (PAG) diye adlandırılan bir bölgeye E.S yapılınca ağrının ortadan kalktığı görülmüştür. Bu yeni form analjezi stimülasyon produced analjezi (SPA) olarak adlandırılmıştır. Daha sonraları bu tür bir ağrı kesilmesinin kronik ağrılı hastalarda da görüldüğü tespit edilmiştir. Spinal korddaki desendan ağrı inhibilasyon yollarının Nucleus Raphe Magnus (NRM)'da bulunan nöronlardan orijinini aldığı zannediliyor. Bu nöronlar arka boynuza projekte olur, esas neurotransmitter madde olarak serotonin kullanılır. Opiod reseptörleri ile birlikte bulunan endorfinerjik sistemleri; SPA'dan daha geç keşfedilmiştir. Son zamanlarda bol miktarda endorfin reseptörleri bulunduran alanların SPA ortaya çıkaran alanlarda çakıştığı keşfedilmiştir. Naloxanın (g resptör bloke eden alan) PAG enjekte edilen opiodların etkilerini kısmen bloke ettiğinin de anlaşılmasıyla bu tür analjezide endorfinlerin rolü olduğu iyice anlaşılmıştır. Ağrı kontrol sistemine dahil en yaygın endorfinler d endorfin, enkefalinler ve dynorfinlerdir. En önemli endorfin reseptörleri g, d, K olarak adlandırılmıştır. Çoğunlukla g reseptörlere bağlanan d endorfin üzerinde yoğunlaşılmıştır. İki farklı sistem üzerinden salınır. Birincisi hipotalamusun arkuata rukleusu üzerinden, beyin sapı çekirdeği ve orta beyinden olanıdır (PAG). İkincisi hipofizde bulunan bir peptid prekürsör molekülüdür, equimolar miktarlarda d endorfin, ACHT, Melanosit stimüle edici hormon meydana getirmek üzere yıkıma uğrar. Bu maddeler böylece kan dolaşımına verilir. d endorfin kan-beyin bariyerini aşamaz, böylece d endorfinlerin iki komoartmanı birbirini etkilemez. Şimdi, opiod ve nonopiod karakterlerde multiple dessendan ağrı inhibisyon sistemleri konusunda hatırısayılır oranlarda deliller vardır. Klinik olarak dorsal kolonun uyarılmasıyla farklı ağrı inhibisyon sistemleri aktive edilebilir. Bu mekanizmaların segmantal ve suprasegmental oldukları kabul ediliyor. Bu tür inhibisyon sistemlerinin yanı sıra desendan exitatör sistemlerin de varlığı kabul ediliyor. Bu sistimler hiperaljezinin indüksüyonu ile ilgilidir. Böylece arka boynuzda inhibitör ve exitatör sistemleri arasında denge vardır.
DNIC
Desendan ağrı inhibisyon sisteminin özel bir formu ağrı ağrıyı inhibe eder prensibine dayanır. Bu fizyolojik sistem diffuz noxious inhibitör kontrol (DNIC) olarak adlandırılır. DNIC50-51in somatotopik olarak organize edilmesi mümkün görülmüyor, çünkü ağrı bölgesinin dışında herhangi bir vücut parçasından birçok tür noxıous stimulus tarafından tetiklenebilir. Bu fenemon hayvanların yanı sıra insanlarda da araştırılmıştır. 25-52 İnhibisyonun derecesi ağrı oluşturan stimulus ile doğru orantılıdır. Fakat stimülasyon kesildikten sonra sadece birkaç dakika süren mekanizma endorfinerjik ve seratoninerjik nöronları kapsayan supraspin lupla ilgilidir . DNIC ile SIA arasındaki ilişki açık değildir fakat SIA da nabız ve tansiyon yükselmeleri vardır, bu değişikler DNIC aktivasyonu için gerekli değildir. Mekanizma olarak nosiseptif sistemin bir türü olarak kabul edilmiştir.Diğer tüm ağrı inputlarının blokajı ile en yoğun ağrı oluşturan bölge meydana çıkarılır. Klinik uygulamada ağrılı bölgeye bazen gerçkten ağrılı bir stimulus verilir. Örneğin boynu ağrıyan bir hastanın boynunda adele içine serum fizyolojik zerk edilmesi gibi. Bu klinik metod muhtemelen DNIC ile çok ilgili değildir, çünkü DNIC çok kısa bir süre aktivedir,ve stimulus ağrı bölgesinin dışına verilir.
Klinik araştırmalarda standart bir nörofizyolojik model oluşturmada problem
Terapotik akupunkturu açıklamaya kalktığımız zaman yukarıda sözü edilen bazı ciddi problemler karşımıza çıkar. * Model ancak her stimülasyondan sonra ortaya çıkan kısa süreli ağrı kesilmesini açıklayabilir. Kapı kontrol mekanizması ancak stimülasyon esnasında açıktır, dessendan inhibitör sistemde 6-8saat süre ile faaldir. * Model bazı hastalar ilk seansta daha kötü bile olduğu halde ağrının birkaç gün sonra neden kesildiğini açıklayamaz. Kapı kontrol stimülasyondan birkaç gün sonra başlamaz, desendar inhibitör sistem için de bu olay geçerli değildir. * Model tedavi sayısı artıkça neden daha uzun süreli ağrı kesilmesi olduğunu,8-12 seanstan sonra ise neden uzun süreli bir etki elde edildiğini açıklayamaz. TENS, periferik sinir stimülasyonu, derin beyin stimülasyonu, dorsal kolon stimülasyonu, stres oluşturan analjezi, ağrılı stimülasyon gibi stimülasyon türleri terapotik akupunkturdan farklı olarak sadece stimülasyondan hemen sonra kısa süreli bir analjezi oluştururlar. Terapotik akupunkturla olan farkı Tablo 2’de görülüyor. Akupunktur analjezisini açıklamak için (cerrahi analjezi veya ağrısız doğum) standart nörofizyolojik model kullanılabilir. Fakat A.A sinin ağrılı bir stimülasyon olduğunu göz önüne bulundurmalı, stimülasyonun ağrısız olması gerekir. Deneysel hayvan akupunkturu ağrı mekanizmaları stresle oluşturulan analjezi veya spesifik akupunkturla oluşturulan analjezi birçok araştırma grubu akupunkturun ağrı mekanizmasını açıklamak için özellikle E.A dan sonra meydana gelen santral nöro kimyasal değişikler üzerinde durmuştur. Fakat bu grupların çoğu hayvanların şuurlarını yerindeyken çalışmayı yapmışlar, stersle oluşturulan analjeziyi ekarte etmek için çaba göstermemişlerdir. Değişik stres türlerinin (nosiseptif veya nonnosiseptif) stresle analjezi ortaya çıkardığı gözlenmiştir(SIA)59 Deneysel olarak tavşanın ayağına 151 süre ile elektrik şoku verilerek yüksek dozlarda morfinde olduğu kadar hatta kısmen naloxanla ortadan kaldırılabilen türde analjezi ortaya çıkarılmıştır. Stresin beyin endorfinlerini yükselttiği de gösterilmiştir. Tavşan ayağına günlük tekrar tekrar şok uygulanması tedricen adaptasyona yol açar. Böylece SIA ya karşı tolerans gelişmesi mümkündür. Daha sonraları tavşan ayağına kısa periyotlarla şok verildiği zaman non-opiod analjezi uzun sürelerle şok verildiği zaman ise opiod analjezi sisteminin aktive edildiği gösterilmiştir. Hatta uygulanan bölgenin farklılığına göre stresörlerin farklı formlarda analjezi ortaya çıkarabildiği gösterilmiştir. Daha sonraları SIA nın insanlarda da görüldüğü ortaya konmuştur. İlginç olarak farklı endorfin reseptörlerinin (g, d,K) farklı SIA türleriyle ilgili olabileceği son zamanlarda gösterilmiştir. Böylece önceleri non-opiod olarak nitelenen SIA sadece naloxana dirençli opiod reseptörlerinin aktivasyonu şeklinde olabilir.21 Örneğin K reseptörleri strese bağlı antinosisepsiyonu spinal seviyede harekete geçirdiği halde d resepförleri aynı fenomeni supraspinal seviyede gerçekleştirir. Bu durum EA nın değişik frekanslarının değişik CNS lokalizasyonlarında spesifik opiod reseptörlerini aktive etmesiyle karşılaştırılabilir. Değişik stres türlerinin (nosiseptif veya nonnosiseptif) stresle analjezi ortaya çıkardığı gözlenmiştir(SIA)59 Deneysel olarak tavşanın ayağına 151 süre ile elektrik şoku verilerek yüksek dozlarda morfinde olduğu kadar hatta kısmen naloxanla ortadan kaldırılabilen türde analjezi ortaya çıkarılmıştır. Stresin beyin endorfinlerini yükselttiği de gösterilmiştir. Tavşan ayağına günlük tekrar tekrar şok uygulanması tedricen adaptasyona yol açar. Böylece SIA ya karşı tolerans gelişmesi mümkündür. Daha sonraları tavşan ayağına kısa periyotlarla şok verildiği zaman non-opiod analjezi uzun sürelerle şok verildiği zaman ise opiod analjezi sisteminin aktive edildiği gösterilmiştir. Hatta uygulanan bölgenin farklılığına göre stresörlerin farklı formlarda analjezi ortaya çıkarabildiği gösterilmiştir. Daha sonraları SIA nın insanlarda da görüldüğü ortaya konmuştur. İlginç olarak farklı endorfin reseptörlerinin (g, d,K) farklı SIA türleriyle ilgili olabileceği son zamanlarda gösterilmiştir. Böylece önceleri non-opiod olarak nitelenen SIA sadece naloxana dirençli opiod reseptörlerinin aktivasyonu şeklinde olabilir.21 Örneğin K reseptörleri strese bağlı antinosisepsiyonu spinal seviyede harekete geçirdiği halde d resepförleri aynı fenomeni supraspinal seviyede gerçekleştirir. Bu durum EA nın değişik frekanslarının değişik CNS lokalizasyonlarında spesifik opiod reseptörlerini aktive etmesiyle karşılaştırılabilir. Akupunktur araştırmalarında deneysel sonuçların çoğu stresle oluşturulan analjezi olarak yorumlanabilir.Örneğin ilk çalışmalarda akupunktur uygulanan tavşanlardan alınan beyin-omurilik sıvısı alıcı tavşanlara enjekte edilmiştir. Tavşanlar bağlanmış saniyede iki kere aşil bölgesine baskı yapılmıştır. Dolayısıyla alıcı tavşanlarda meydana gelen analjezi humoral mekanizmalara bağlanmıştır. Ancak tavşanlara çok acı verildiğinden bu uygulamayı gerçek akupunktur olarak kabul edemeyiz. Diğer yandan Galeare tavşanlar sakin durumdayken EA nın analjezi meydana getirmediğini göstermiştir. 65 Bununla birlikte stimülasyon sırasında tavşanlar ajite olurlarsa hipoaljezi meydana gelmiştir. Bunun aksine Han ve arkadaşları EA'dan sonra naloxanla geri çevrilebilen bir analjezi meydana geldiğini göstermişlerdir. Çalışma yapanlar deneyin stres reaksiyonu ili bir ilgisinin olmadığını bildirseler de, başlangıçta iğnenin batırılmasından hemen sonra ağrı eşiğinin artmasıyla birlikte bir stres reaksiyonunun olduğunu ifade etmişlerdir. Stres reaksiyonu geçtikten sonra bir grup tavşan sadece iğneler batırılmış olarak kaldı, diğer grup tavşanlarda ise elektrik stimülasyonu ile kas kontaksiyonu meydana getirildi. EA nın antinosisepsiona yol açabilmesi için gözle görülebilir bir kas kontraksiyonu ortaya çıkarması gerektiği gösterildi. Çalışmaların çoğunda şuuru açık tavşanların SP6 ve ST36 noktalarına iğne batırıldı. EA nın şiddeti 1-2-3 mA olarak tedricen artırıldı. Yeni bir stimülasyon başlangıcında tavşanların bağırdığı ancak, 2-3 dakika sonra bunu kestiği üzerine basılarak belirtildi. 1991 yılında Bossut ve Major sadece 1 MA lık düşük bir stimülasyonda bile tavşanların rahatsızlık duyduklarını not etti. Tavşanlarda stres oluşturmayan akım şiddetlerinin herhangi bir analjezi ortaya çıkarmadığı sonucuna vardılar. Tavşanlarda ağrı eşiği oluşturabilmek için gerekecek şiddetin insanların klinikte tolare edebileceklerine göre çok şiddetli olduğu sonucuna vardılar. İğne kalınlığı genellikle insanlara yapılanla aynıdır (0,3mm,306). Tipik bir tavşanın 200-300 gram olduğunu kabul edersek bunun tavşanlar için çok kalın olduğunu söyleyebiliriz.
Manuel akupunktur mu? Elektro-akupunktur mu?
Hemen hemen tüm araştırmalar EA ile yapılmıştır. Halbuki terapotik akupunktur çoğunlukla manueldir. Bununla birlikte EA çalışmalarının çoğunda kontrol grubuna sadece iğne batırılıp bırakılmıştır. Bunların hiçbirinde ağrı eşiğinde artış görülmemiştir. 69-71-74 Akupunktur ile fiziki egzersiz aynı fizyolojiye mi sahiptir? Akupunkturun temelinde yatan fizyolozinin kas egzersizi fizyolojisi ile aynı olduğuna dair tartışmalar vardır.33 Bu fikrin ortaya atılmasının sebebi kuvvetli egzersiz yapıldığı zaman ortaya çıkan fizyolojik şartların, EA nın sinir uçlarını uyararak ortaya çıkan fizyolojik şartlarla aynı olduğu fikri iledir. Bu hipotez, koşu bandında koşarken meydana gelen siyatik sinir uyarılması (akupunkturu taklit ettiği varsayılıyor) ve elektrik kas stimülasyonu (bununda akupunkturu taklit ettiği varsayılıyor) çalışmaları temel alıyor. Örneğin kuvvetli, bir kas kontraksiyonu (6-12 kez) ile şuuru açık kendiliğinden yüksek tansiyonlu tavşanların siyatik sinirlerine stimülasyon uygulandığı zaman, stimülasyon esnasında başlangıç bir sempatik aktivasyon periyodunu takiben ağrı eşiğinde yükselme ve stimülasyon sonrası tansiyonda düşme meydana geldi. Bununla birlikte deneyden önce veya deney esnasında tavşanlara diazem verildiği zaman veya hayvanlar anestezi edildiği zaman bu tür bir kan basıncında düşme görülmedi. Bu durum kuvvetle etkinin strese bağlı olduğunu gösteriyor. Hipotez keza akupunkturun kan dolaşımına d endorfin ve ACTH salgılanması yapıldığını da iddia etmektedir, fakat bu da stres veya ağrının bir göstergesidir. Uygulanan 6-16 kez kas kontraksiyonu klinikte insanlar için çok yüksektir. Terapötik akupunktur uygulanan hastalar sıklıkla bir ılıklık, gevşeme, yorgunluk, kol ve bacaklarda ağırlık hisseder. Koşma esnasında olduğu gibi bir stimülasyona maruz kalmazlar. Böylece bu hipotezin akupunktur etki mekanizmasını açıklaması sözkonusu olamaz.
Deneysel insan akupunkturu ile ağrı çalışmaları
İlk olarak 1965 yılında KB-4 noktasına manuel akupunktur uygulanarak yapılan bir çalışmada gönüllülerin 2/3 nde generalize bir ağrı eşiğinde yükselme tespit edildi. Ağrı eşiği yükselmesinin stimülasyon esnasında 15-30 dakika tedricen arttı, stimülasyondan sonra ise tedricen azaldı, 15-17 dakikada yarıya düştü. Bu bulgular 1975 yılına kadar yayınlanmadı.78 Anderson ve arkadaşları gönüllülerden exsperimental ağrı alanında intra segmantal olarak düşük frekanslı (1-5Hz) elektrik stimülasyonunun ağrı eşiğini tedricen artırdığını gösterdiler.79-80 Ağrı eşiği yaklaşık 15-30 dakikalık latent bir süreden sonra arttı, stimülasyonun bitiminden sonra 30' yüksek kaldı. Ağrı eşiği ancak tolerans derecesinde şiddetli akım ve kas kontraksiyonu olduğu zaman meydana geldi. Chiang clin birinci dorsal interossöz afferentlerini (KB-4) anestezi ile bloke ederek, AA’nın kas afferentlerine bağlı olduğunu, deri afferentlerine bağlı olmadığını gösterdi81 Pomeranz ve paley bu bulguları doğruladı71 İğnelemenin etkisinin Lokal olarak oluşturulan iğne hissinin derecesiyle de oldukça yakın ilişkili olduğunu gösterdiler. Daha sonra AA’ nın tek iğneye göre iki iğneyle yapıldığı zaman daha etkili olduğu da gösterildi. Bununla birlikte ağrı eşiğinde artmanın nisbeten değişken olduğu,az bir insanda görülebildiği tespit edildi. Chapman ve arkadaşları82 akupunkturun analjezisinin %33 nitrous oxid inhalasyonu ile yaklaşık olarak aynı olduğunu gösterdiler. Mayer ve arkadaşları dental ağrı eşiği yükselmesinin 35 gönüllüden 20 sinde meydana geldiğini ortaya koydular (%57)21 EA stimülasyonu ağrılı kas kontraksiyonunun hemen altında bir şiddette olduğunu zaman vakaların %42 sinde %20 nin üzerinde bir ağrı eşiği yükselmesi meydana getirebileceği tespit edildi. Jundeberg ve arkadaşları MA ve EAU, 2Hz veya 100Hz ile duyu eşiğinin iki misli bir şiddetle uyguladılar84 Extrasegmental stimülasyonun ağrı eşiğinde herhangi bir artma meydana getirmediğini tesbit ettiler. Segmental stimülasyon ağrı eşiğinde artma ortaya çıkardı fakat stimülasyon periyodunun ötesinde bir etki görülmedi. EA nın klinik uygulamalarını takiben Widerström ve arkadaşları çok az miktarda (%10 civarı) ağrı eşiği yükselmeleri tesbit ettiler.85 Akupunktura iyi cevap verenlerde bile ağrı eşiği yükselmesi %20 civarında kaldı.86 Yakınlarda iki sistematik araştırma yayınlandı.32 EA (11 çalışma) ve MA (12) çalışma ile deneysel ağrı üzerinde çalışıldı. MA nın deneysel ağrı üzerinde yalancı akupunktura göre bir üstünlüğün olmadığı sonucuna varıldı. EA da ise ağrı eşiğinde küçük miktarlarda (%20-30) artma görüldü. Bu kadar bir etkinin klinikte bir yarar sağlayıp sağlamayacağı tartışılır.
Endorfinler ilgili midir, değil midir?
Endorfinlerin klinikte ağrı düşmesi üzerinde bir rolünün olup olmadığı üzerine çalışmalar yapılmıştır. Sonuçlar çelişkilidir. Mayer ve arkadaşları naloxan verildiği zaman ağrılı MA ile ağrı eşiğinde yükselme arasında bir antogonizm olduğunu bildirdiler.21 Chapman ve arkadaşları bunu doğrulayamadılar.83-87 Clement Jones ve arkadaşları kronik ağrılı vakalarda akupunkturdan sonra beyin omurilik sıvısında ? endorfin seviyelerinde yükselme olduğunu gösterdiler.24 Kiser ve arkadaşları14-20 kronik ağrılı hastalarda EA dan sonra ağrı dinmesi derecesinin plazma metenkefalin seviyelerinin artmasıyla doğru orantılı olduğunu gösterdiler.88 Price ve arkadaşları26 konuyla ilgili yaptıkları bir çalışmada endorfinlerin akupunktur analjezisinden kısmen sorumlu olduklarını bildirdiler. Bu sonuçlara göre EA nın opiod ve nonopiod mekanizmalarla işlediğini söyleyebiliriz. Fakat endorfinlerin lokal olarak dokularda mı yoksa santral sinir sisteminde mi veya her iki yerde mi etkilerini gösterdiklerini bilmiyoruz. Ağrı eşiği yükselmesi klinikte ağrı dinmesi hakkında bir önfikir verebilir mi? Kronik bel ağrılı hastalarda dokularda ağrı eşiği yükselmesi ve ağrı kesilmesi üzerine yapılan bir çalışmada hastaların %60'ında deneysel olarak oluşturulan ağrıya karşı toleransta artma meydana geldiği gösterildi.15 Bu değişiklikler sadece 90´ sürdü. 12 hastanın 11 inde klinik ağrılarda azalma meydana geldi. Ağrı azalması akupunkturdan sonraki 2-24 saatlerde maksimuma ulaştı, birçok gün sürdü (10-14 gün). 2 ay sonra yeniden akupunktur uygulandığı zaman tedavilerde ağrı artışı daha fazlaydı. Bazı hastalar her iki tür analjizi örneği gösterdiği halde bazılarında bir tür analjezi görüldü. Otör akupunkturun insanlarda iki farklı türde analjezi meydana getirdiği sonucuna vardı.Birisi deneysel olarak oluşturulan ağrıya karşıya oluşan kısa süreli (901civarı) santral inhibisyon şeklindeki analjezi muhtemelen bu etki uzak veya lokal seviyelerde oluşur. Diğeri ağrılı bölge civarında görülen orijin spesifik şekildir. Bu etkinin direkt veya indirekt stimülasyonla oluşturulan lokal bir teropotik etki olduğu kabul ediliyor. İlginç olarak, Dyrehag ve arkadaşları kronik bel ve boyun ağrılı hastalarda hangisinin EA ya cevap verip vermeyeceğini önceden tahmin etmenin mümkün olup olmadığını görmek istedi.89 EAdan önce ve sonra dental ağrı eşiği ölçüldü. Başlangıç ağrı eşiği değişiklikleri ile klinik sonuç arasında bir korrelasyon saptanamadı.Böylece klinikte ağrı eşiği değişikliklerinin hastalığın gidişatı üzerinde bir etkisinin olmadığı sonucuna varıldı.
Akupunktur ve Sempatik Sinir Sistemi
Akupunktur sıklıkla iğneler etrafında lokal bir vazodilatasyon meydana getirir, tüm vücutta da genel bir ılıklık hissedilir. Akupunkturun böylece akson refleksleri aracılığıyla lokal ve genel vazodilatasyon meydana getirdiği görülüyor.90 Deri ısısı üzerine çalışma yapan Ernst ve Lee, akupunkturun santral bir inhibitör etkisinin olduğunu ileri sürdüler.91-92 Bununla birlikte bazı örneklerde ilk önce serinletici bir etki ortaya çıktı.92 Dyrehang ve arkadaşları tedavi seanslarında önce ve test esnasında deri ısısını ölçerek yaptıkları çalışmada test sırasında deri ısısında azalma tespit ettiler.93 Fakat 8 EA seansında deri ısısında artma görüldü. İnsanlarda peroneal sinir kas fasıkülleri içerisine yerleştirilen bir mikroelektrod ile sempatik sinir aktivitesinin direkt ölçümü yapıldı.94 KB-4 ve KB-2 noktalarına 2 Hz lik maksimal şiddette EA yapıldığı zaman dental ağrı eşiği yükseldi, kas sempatik aktivitesinde geçici bir artış görüldü. Sato ve arkadaşlarının ileri sürdüğü sonuçların yani düşük şiddetteki uyarının sempatik sinir aktivitesinde azalma ağrılı stimülasyonun artma meydana getirdiği bulguları doğru gibi gözüküyor. 95
Akupunktur ve stres sisteminin modülasyonu (HPA aksı)
Akupunkturu takiben kan dolaşımına ? endorfinler ve ACTH salgılandığı sıkça söylenir. Bu olay akupunkturun stresli bir olay olduğunu akla getirebilir.97-98 Buna örnek olarak sıklıkla Cheng ve arkadaşlarının yaptıkları hayvan deneyleri örnek gösterilebilir.96 Bu çalışmada EA yapılan hayvanlarda kan kortizon seviyesi yükselmiştir.(%40) Fakat bu çalışma bilinçli atlar üzerinde yapılmıştır,14G lik (2.10mm capında) çok kalın dört beş iğne ayak altı da dahil alt ekstermiteye uygulanmıştır. Lunderberg ve arkadaşları,aksine insanlarda yaptıkları ağrısız EAve MA uygulamalarında kan d endorfin ve ACTH seviyelerinde bir değişiklik bulamadılar.84 Yakın zamanlarda sensorinal stimülasyonun plazma ACTH seviyeleri üzerinde olan etkisinin stimülasyon şiddetine bağlı olduğu fark edildi.95 Tavşan ve insanlara ağrılı stimülasyon, verildiği zaman anestezi uygulansa bile plazma ACTH ve kortizon seviyelerinde yükselme görülmüştür. Fakat ağrısız mekanik stimülasyonda plazma kortizon seviyelerinde önemli bir değişiklik görülmemiştir. Bu sonuçlar adrenalin ve noradrenalin salınımı için de geçerlidir.Düşük şiddette tekrarlayan elektrik stimülasyonu veya derinin sıkılması adrenalin ve noradrenalinin düşük miktarda salınımına yol açtığı halde,yüksek şiddette tekrarlayan elektrik stimülasyonu bu hormon seviyelerinde artma meydana getirmiştir.
Mevcut Deneysel Akupunktur çalışmalarından çıkan sonuçlar
1. Akupunktur üzerine yapılan hayvan deneylerinden çoğu sadece nosiseptif stimülasyonun sonuçlarını ve SIA ile DNIC in aktivasyonunu gösterir.
2. Ağrılı ve stresli stimülasyon stres sistemini aktivite ettiği için stimülasyonun şiddeti çok önemlidir, halbuki nazik stimülasyon stres sistemini aktivite etmez, sakinleştirir.
3. İnsan terapotik akupunkturu çoğunlukla nazik manuel akupunktur şeklinde olduğu halde, hayvanlar üzerinde yapılan akupunktur deneylerinin çoğu EA iledir.
4. Hayvan araştırmalarında manuel akupunktur uygulandığı zaman herhangi bir ağrı eşiği yükselmesi tesbit edilmedi.
5. İnsanlarda ağrı eşiği yükselmesi ancak stimülasyon ağrılı olduğu zaman oluşur.
6. EA dan sonra ancak kısa süreli ve çok az ağrı eşiği yükselmeleri görülür. Ağrı eşiğinin yükselmesinin klinik gidişle bir bağlantısı yoktur.
7. İnsanlarda terapotik akupunkturdan sonra ortaya çıkan ağrı eşiği yükselmeleri klinik gidişle korelasyon göstermez.
8. İnsanlarda akupunktur analjezisi muhtemel opiod ve nonopiod karakterlerdedir.
9. Deneysel araştırmalar yalnızca akupunktur analjezesinin mekanizmasını araştırmak üzere yapılmıştır. Terapötik akupunkturun mekanizmaları için yapılmamıştır.
A. Akupunktur mekanizmaları üzerine hipotez
A- Akupunktur lokal doku iyileşmesi ve lokal ağrı kesilmesine yol açan periferik olayları başlatır: (lokal iğneler) Akson refleksleri, neuropeptidler ve dichotomize sinir lifleri. Dokuya iğne batırılır batırılmaz akson refleksleri aracılığıyla iğneye yakın bölgede değişiklikler başlar (iğnenin batırıldığı tüm dokularda), ciltte kırmızılık ve vazodilatasyon sıklıkla iğne civarında oluşur. Akson refleksleri aracılığıyla deride meydana gelen bu değişiklikler detaylı bir şekilde açıklanmıştır.99-100 A5 ve C liflerinin stimülasyonu calcitonin gene-relatedpeptid (CGRP), substans P (SP), neurokinin A (NCA) opiodlar, galanin, somatostatin ve vazoaktif intestinal peptid (VIP) gibi pro-infilamatuar peptidlerin salınımına neden olur. Belirgin ve uzun süreli vazodilatsyon muhtemelen çoğunlukla CGRP tarafından mediye edilir.101-104 EA (veTENS) deneysel ve klinik olarak deri ve kasta periferik vazodilatasyon yapar, vazodilatasyon muhtemelen bu neuropeptid tarafından meydana getirilir.105-113 Açıkça CGRP proinflamatuardır.100 Fakat düşük dozlarda CGRP nin antienflamatuar etkilerde ortaya çıkardığı gösterilmiştir.114 Böylece dokularda antienflamatuar ve proinflamatuar (düşük doz, yüksek doz) etkiler arasında bir denge bulunduğu gözleniyor. Hem interkostal adeleleri hem de iç organları innerve eden sinir liflerinde olduğu gibi,115-116 iki farklı dokuyu innerve eden dichotomize sinir lifleri tanımlanmıştır. Safenöz sinir stimülasyonu siyatik sinir etrafında vazodilatasyon yapar.117 Keza intervertebral diskleri innerve eden sinir lifleri kasık bölgesini de innerve eder.118 Bu tür bağlantılar akupunkturla provake edilen akson ref-lekslerinin daha uzak ve derinlerde bulunan doku ve organları etkileyebileceğini göstermektedir.
Neuropeptidler ve trofik etkiler
Akupunktur xerostomili hastalarda uzun süreli tükrük salgılanmasını düzeltebilir.119-120 Manuel akupunkturun parotid glandı etrafındaki kan dolaşımını önemli oranda artırdığı gösterilmiştir.121 Bunun dışında akupunkturdan sonra tükrük salgısında VIP ve CGRP neuropeptidlerinin miktarları da artmıştır.122-124 SP,VIP, CGRP gibi nöropeptidlerin salgı bezleri üzerinde trofik etkilerinin olduğu daha önceleri gösterilmiştir.125-128 Akupunkturun uzun süren etkileriyle ilgili olarak muhtemel bir açıklama da bu neuropeptidlerin travmatize glandular dokular üzerindeki trofik etkileri olabilir.
Local Endorfinler
İnflamatuar durumlarda nosiseptif afferentlerde lokal endorfinler ve reseptörler (g, d, K) tespit edilmiştir.129 İncuriden sonra enflamatuar hücrelerden farklı endorfinler salgılanmaktadır. Arka boynuza gelen nosiseptif inputlara cevap olarak arka kök ganglionlarında endorfin reseptörleri sentezinde artma meydana gelmektedir.Birkaç gün içinde endorfinler ve reseptörleri incur yerinde birikirler.129-131 Bu birikim incuriden birkaç gün sonrasında periferik opiod analjezi ortaya çıkarabilir. Akupunktur iğnelerinin penetrasyonu küçük doku incirüleri meydana getirerek bazı vakalarda birkaç gün sonra lokal endorfin seviyelerinde artmaya yol açabilir. Bu durum tedavi seansından 2-3 gün sonra ortaya çıkan ağrı dinmesinin bir açıklaması olabilir, birçok lokal akupunktur iğnesi kullanılmasının da bir sebebi olabilir.
B. Spinal Mekanizmaları (regional, segmantal ve extrasegmantal iğneler)
Kapı-Kontrolü
Kapı kontrolü mekanizması ile oluşturulan inhibisyon hemen kendini gösterir, kısa sürer, etki yalnızca stimülasyon esnasında görülür. Bu mekanizma sadece ağrılı olmayan stimülasyon esnasındaki ağrı dinmesini açıklar.
Arka boynuzda uzun süreli potansiasyon ve uzun süreli depresyon
Uzun süreli potansiasyon sinaptik kuvvetin arttığı bir snaptik plastisite şeklidir. Uzun süreli deprasyon bunun karşıtıdır, sinoptik kuvvet azalır. Uzun süreli potansiasyon fenomeni muhtemelen santral sesitinasyonu ve ağrı transmisyon sistemindeki hafızanın bir backgroundudur.132 Santral sessitizasyon santral sinir sistemi içerisinde arka boynuz seviyesinden talamusa, hatta kortexe kadar oluşabilir, muhtemelen kronik ağrının bazı formlarıyla ilgilidir. Santral sesitinasyon düşük mekanik eşik, eşik üstü uyarılara artmış cevap, WDR nöronlarının reseptif alanlarının genişlemesi ile sonuçlanır.133 Bu değişiklikler ağrısız bir stimulusun ağrı olarak yorumlanmasına (allodini) neden olabilir. Uzun süreli potansiasyon ve santral sensitizasyonun ortaya çıkmasından NMDA (N-methyl -D- aspartic -acid) majör bir rol oynayabilir.131-134-135 Son zamanlarda afferent A d liflerinin düşük frekans şiddetinde uyarılmasıyla (aynı segmentte) yüzeyel spinal arka boynuzda A d liflerinin uzun süreli depresyonu ile tetiklenen mono veya polisinoptik eksitatör potansiyeller bulundu.136-137 En azından uyanık hayvanlardan uzun süreli deprasyon günler, haftalar sürebilir,138-139 kapı kontrol mekanizmasına göre uzun süreli ağrı kesilmelerini açıklayabilir. NMDA reseptörleri uzun süreli potansiasyonun gelişmesi için gereklidir.137 Fakat spinalkord kesilirse ve böylece herhangi bir desendan inhibisyon olmazsa,aynı stimülasyon uzun süreli potansiasyona yol açar. A d liflerinin stimülasyonu yalnızca uzun süreli deprasyona yol açma potansiyeline sahip değildir,devam eden bir uzun süreli potansiasyonu da ters çevirebilir. Bunun anlamı santral sensitizasyon ve hiperaljezyi geri çevirme potansiyelinin olduğudur. Aynı stimülasyon parametreleri uygulansa bile klinikte hastalar arasında büyük değişiklikler bulunabilir. Bu durum uzun süreli potansiasyon ve deprasyon arasındaki denge ile ilgilidir. Bir A d stimülasyonu periyodunun sonucu WDR hücrelerinin başlangıç istirahat potasiyeline bağlıdır. Eğer WDR hücreleri hiperpolarize ise (örneğin segmantal inhibitör sistemde ve/veya desendan inhibitör sistemde aktivite) stimülasyon sonucu uzun süreli deprasyondur. Böylece WDR hücrelerinin başlangıç pozisyonuna göre aynı stimülasyon parametreleri bazen uzun süreli potansiasyon (ağrıda artma) bazen da uzun süreli depresyona (ağrıda azalma) yol açarbilir.132-139
Propriospinal Ağrı İnhibisyonu (extra segmantal iğneler)
Sundkuhler tarafından işaret edildiği gibi140 ağrı inhibisyonnu ile ilgili olarak sayısız propriospinal nöronlar aferent stimülasyonla veya supraspinal yollarla aktive edilebilir. Superperfüzyon tekniği ile torasik servikal veya sakrak bölgedeki aksonların Lumbar antinosiseptif etki oluşturabildikleri gösterilmiştir. Bu propriospinal inhibisyonun etkilediği PAG ın stimülasyon ile oluşturulan inhibisyonla benzer olduğu gösterilmiştir. Böylece propriospinal antinosiseptif nöronlar segmental ve suprasegmetal desendan inhibisyona ilaveten endojenez antinosisepsiyonun üçüncü bir komponenti olabilir.
C.Supraspinal Mekanizmalar: (iğneler tüm vücuda yayılmıştır)
Desendan ağrı inhibisyon sistemleri
Bu tür desendan ağrı inhibisyon sistemi ağrılı veya stresli olaylarla aktive edilebilir.59 PAGın direkt stimülasyonu sadece kısa süren ağrı dinmesine yol açtığı için, akupunkturun bu sistemle uzun süreli etki meydana getirmesi realistik gözükmüyor. Bununla birlikte bu sistem A.A ile ilişkili olabilir.
DNIC Sistemi
DNIC son derece kısa süren bir ağrı inhibisyon sağlar. Ağrı segmenti dışındaki bir noktanın ağrılı stimülasyonu ile aktive olur. Bu sistem de akupunktur analjezisi ile ilgili olabilir.
Sempatik Sinir Sistemi ve HPA aksı
Düşük şiddetteki bir stimülasyon adrenal glandlardan düşük seviyelerde adrenalin ve noradrenalin sekresyonuna ve düşük sempatik aktivasyona yol açar. Yüksek şiddette (ağrılı) stimülasyon ise tersine yol açar. ACTH ve kortizon stresli ve ağrılı akupunkturdan sonra artar, fakat ağrısız ve stressiz stimülasyonla artmaz.95 Böylece hangi sistem aktive olacağının belirlenmesinde stimülasyon şiddeti önemli hale gelir.
Oksitosin
Son zamanlarda yapılan araştırmalar oksitosinin ağrısız sensoryal stimülasyona cevap olarak salgılandığını göstermiştir.İlginç olarak bu hormon akupunkturunkine benzer şekilde, antistres tabiatta uzun süreli etkilere yol açar.141-142 Tavşanlarda oksitosinle yapılan beş günlük bir oksitosin, tedavisini takiben son enjeksiyondan sonra yedi güne kadar devam eden, uzun süreli bir ağrı eşiğinde artma tespit edilmesi ilginçtir.143 Seanslardan 10 gün sonra ilave bir oksitosin enjeksiyonu yapılırsa sonuç daha da uzun etkili olur, 3 haftayı geçer. İnsanlarda intratekal oksitosin enjeksiyonunun bel ağrısını geçirdiği gösterilmiştir. 144 Farklı türde sensorial stimülasyonları (2Hz EA, termal stimülasyon, masaj, vibrasyon) plazma ve BOS ta oksitosin seviyesini arttırdığı gösterilmiştir.141-145 Bunun ötesinde oksitosin ankziyoliz ve sedasyon sağlar.146-147 Böylece terapotik akupunkturdan sonra uzun süreli etki için oksitosin de bir mekanizma olabilir.
D. Kortikal, psikolojik ve plasebo mekanizmalar
Akupunktur diğer tedavi metodlarında olduğu gibi önemli bir plasebo etki gösterebilir. Fakat son zamanlarda plasebo etki konsepti tartışılmaktadır.148 Daha da ileri giderek, yakınlarda yapılan bir meta analizde (114 çalışma) plasebo verilmesinin hiçbir tedavi yapılmasına bir üstülüğünün olup olmadığı analiz edildi.149 Objektif ve sonuçlar üzerine bir etki görülmedi. Devamlı subjektif sonuçlar üzerinde ve ağrı üzerinde çok küçük etkiler ortaya çıktı. (VAS ta ortalama 6.5 mm azalma). Böylece saf plasebo etkinin çok küçük olduğunu ortaya çıkıyor, muhtemelen uzun süren klinik etkiler üzerine herhangi bir etkisi yoktur. Yine de terapotik akupunkturda hasta düzenli olarak seanslara gelir (6-8 kez) Bu vizitelerde sadece iğne, batırılması yapılmaz, hastalığın gidişatı üzerine tartışmalar yapılır, alternatif teşhisler ve muhtemel tedaviler tartışılır. Eğer başarılı bir hasta- terapist ilişkisi olursa bu terapotik viziteler bir tür danışmanlık olabilir, ankziteyi azaltır, hasta kendini iyi hisseder. Fizik tedaviler arasında, plasebo dahil, terapistle daha fazla zaman geçirilirse daha fazla tedavi yapılırsa, sonuç üzerinde önemli etkiler yapabilir.150 Hipotezin özeti için tablo 3 e bakınız
SONUÇ
Deneysel akupunktur çalışmalarının çoğu sadece nosiseptif ve stresli stimülasyonun (DNIC ve SIA aktivasyonu) mekanizmalarını anlamamıza yardımcı olur. Böylece araştırmalar akupunkturun analjezisi arkasında bulunan mekanizmaları açıklayabilir, fakat terapotik akupunkturda görülen klinik değişmeleri açıklayamaz. Daha da ötesi ağrı eşiğindeki değişiklikler klinikte ağrı dinmesi konusunda herhangi bir belirleyiciliği olmadığı için, ağrı eşiği değişiklikleri üzerine yapılan çalışmalara dayanarak terapotik akupunktur analjezisi farklı etkiler ve muhtemel farklı fizyolojik temellere sahiptir. Bununla birlikte düşük şiddette uyarı (terapotik akupunktur) ve yüksek şiddette uyarı (akupunktur analjezisi) arasında bir devamlılık vardır.İleri sürülen hipotez bize klinik gözlemlerin anlaşılabilmesi için daha dinamik yaklaşımlar sağlar. Aynı zamanda standart nörofizyolojik hipoteze göre klinikteki gördüklerimizi daha iyi anlamamızı sağlar. Tablo 4 te bununla ilgili bazı örnekler görülüyor.Tabii ki ileri sürülen mekanizmaların bazıları nispidir, bazı durumlara ve bazı hastalara göre değişebilir. Örneğin doku incürisi yoksa lokal mekanizmaların önemli bir etki oluşturması beklenemez.İlginç olarak fizyoloji ile ilgili olarak birçok dengelerin olduğu görülüyor. Örneğin düşük konsantrasyondaki CGRP anti enflamatuar, yüksek konsantrasyondaki proinflamatuar etki gösterir. Uzun süreli potansiasyon(daha fazla ağrı) ve uzun süreli deprasyon (daha az ağrı) un aktivasyonu, stimülasyon, parametrelerine ve ilgili WDR hücrelerinin başlangıç pozisyonuna bağlıdır. Sempatik stimülasyon veya inhibisyonun gelişmesi, etkilerinin stresli veya stressiz oluşunda stimülasyon kuvvetine bağlıdır.WDR hücrelerinin başlangıç pozisyonundaki küçük değişiklerinin nelere yol açabileceğini anlaşılması,belki bazı hastalarımızdaki dramatik iyileşmelerin anlaşılmasına yol açar. Mekanizmala ilgili olarak daha ileri araştırmalar Periferal ve santral mekanizmalar üzerine daha ileri araştırmalar yapılmalıdır.Hipoteze Görea. Bir süre sonra lokal etkili endorfinler akupunktur iğnesinin etrafındaki dokularda toplanır mı? b. A d lifleri aktive edildiği zaman düşük frekanslı elektro akupunkturdan sonra santral sensitizasyon belirtileri azalır mı?c. Önce kapıyı kapatmak için AB liflerini uyarıp (15´ gibi) sonrada 15 dakika müddetle A d liflerinin stimülasyon kuvvetini arttırırsak EA dan sonra ağrı dinmesi süresi uzar mı? Bu olay sandkuhler tarafından seri EA (veya TENS) olarak adlandırılmıştır. Hipotezdeki farklı önermeleri inceleyerek hasta seçimi ve stimülasyon parametrelerinin tayinini düzenleyebiliriz.
KAYNAKLAR
1. Carlsson CPO. Long-term effects of acupuncture [dissertation]. Lund: University of Lund; 2000.2. Carlsson CP, Sjölund BH. Acupuncture and subtypes of chronic pain: assessment of long-term results. Clin J Pain 1994;10(4):290-5.3. Carlsson CP, Sjölund BH. Acupuncture for chronic low back pain: a randomized placebo-controlled study with long-term follow-up. Clin J Pain 2001;17(4):296-305.4. Bergström K, Carlsson CP, Lindholm C, Widengren R. Improvement of urge- and mixed-type incontinence after acupuncture treatment among elderly women - a pilot study. JAuton Nerv Syst 2000;79(2-3): 173-80.5. Carlsson CP, Axemo P, Bodin A, Carstensen H, Ehrenroth B, Madegard-Lind I et al. Manual acupuncture reduces hyperemcsis gravidarum. A placebo-controlled, randomi/cd, single-blind, crossover study. J Pain Symptom Manage 2000;20(4):273-9.6. Carlsson CPO. Acupuncture mcchanisms for clinical long-term effects, a hypothesis. in: Şato A, editör. Acupuncture: Is there a physiological basis? International Congress series 1238: 24 August 2001; Auckland NZ. Amsterdam: Elsevier. 2002.7. Acupuncture anaesthesia. Beijing: Foreign Languages Press: 1973.8. Bonica JJ. Acupuncture anaesthesia in the People's Republic of China. Implications for American medicine. JAMA : 1974:229(10): 1317-25.9. Bonica JJ. Therapeutic acupuncture in the People's Republic of China. Implications for American medicine. JAMA 1974:228(12):1544-51. 10. Kaada B. Et al. Acupuncture analgesia in the People's Republic of China. Report from a Nonvegian medical study group. Tidsskr Nor Laegeforen 1974;94(7):417-42.11. Mann F. Acupuncture analgesia. Report of 100 experiments. BrJAnaesth 1974;46(5):361-4. 12. Borzecki M. Kacki J. Assessment of acupuncture as a method of analgesia during operation. Anaesth Resııse Intenstive Ther 1976;4(1):53-60.13. Mann F Textbook of acupuncture. London: Heinemann Medical: 1987. 14. Campbell A. Methods of acupuncture. in: Filshie J, White A, editörs. Medical Acupuncture - A Western Sciennfic Approach, Edinburgh: Churchill Livingstone; 1998. p. 19-32.15. Price DD. Rafii A, Watkins LR, Buckingham B. A psychophysical analysis of acupuncture analgesia. Pain 1984; 1991:27-42.16. Mann F Reinventing acupuncture. A ne\v concept of ancient medicine. Oxford: Buttenvorth-Heinemann; 1992.17. Helms J. Acupuncture energetics. A clinical approach for physicians. Berkley: Medical Acupuncture Publishers; 1995.18. Filshie J. White A. Medical Acupuncture - A Western Scientifîc Approach. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1998.19. Melzack R. Folk medicine and the sensory modulation of pain. in: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of Pain. New York Churchill Livingstone; 1989. p. 897-905.20. Pomeranz B. Chiu D. Naloxone blockade of acupuncture analgesia: endorphin implicated. Life Sci 1976;19(11 ):1757-62.21. Mayer DJ. Price DD, Rafii A. Antagonism of acupuncture analgesia in man by the narcotic antagonist naloxone. BrainRes 1977;121(2):368-72.22. Sjölund B. Terenius L, Eriksson M. Increased cerebrojp-nal fluid levels of endorphins after electro-acupuncrcre. Açta Physiol Scand 1977;100(3):382-4.23. Sjölund BH. Eriksson MB. The influence of naloxone on analgesia produced by peripheral conditioning stimulation. Brain Res 1979;173(2):295-301.24. Clement-Jones V, McLoughlin L, Tomlin S, Besser GM, Rees LH. \Ven HL. Increased beta-endorphin but not met-enkephalin levels in human cerebrospinal fluid after acupuncture for recurrent pain. Lancet 1980;2(820l):946-9.25. Willer JC. Roby A, Boulu P, Boureau F. Comparative effects of electroacupuncture and transcutaneous nerve stimulation on the human blink reflex. Pain 1982;14(3):267-78.26. Price DD. Maycr DJ. Evidence for endogenous opiate analgesic mechanisms triggered by somatosensory stirnulation (including acupuncture) in humans. Pain Forum l995;4(l):40-3.27. Bing Z. Villanueva L. Le Bars D. Acupuncture and diffuse noxious inhibitory controls: naloxone-reversibie depression of activities of trigeminal convergent neurons. Neıımscience 1990;37(3):809-18.28. Han JS, Terenius L. Neurochemical basış of acupuncture analgesia. Annıı Rev Pharmacol Tmicol 1982:22193-220.29. Han JS. The neurochemical basis of pain relief by acupuncture. A collection of Papers 1973-1987. Beijing 1987.30. Ulett GA. Han S, Han JS. Electroacupuncture: mechanisms and clinical application. Biolpsychiatry 1998;44(2): 129-38.31. Pomeranz B. Acupuncture Analgesia - Basic Research, in: Stux G, Hammerschlag R, editors. Clinical Acupuncture: Scientific Basis. Berlin: Springer-Verlag: 2000. p. 1-28.32. White A. Neurophysiology of acupuncture analgesia. in: Ernst E, White A. Acupuncture - A Scientific Appraisal. Oxford: Buttenvorth Heinemann: 1999.33. Andersson S, Lundeberg T. Acupuncture-from empiricism to science: functional background to acupuncture effects in pain and disease. Med Hypotheses 1995;45(3):271-81.34. Melzack R. Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science 1965; 150(699):971-9.35. Reynolds DV. Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation. Science 1969;164(878):444-5.36. Mayer DJ, Liebeskind JC. Pain reduction by focal electrical stimulation of the brain: an anatomical and behavioral analysis. Brain Res l974;68(l):73-93.37. Boivie J, Meyerson BA. A correlative anatomical and clinical study of pain suppression by deep brain stimulation. Pain 1982; 13(2): 113-26.38. Basbaum Al, Fields HL. Endogenous pain control mechanisms: review and hypothesis. Ann Neurol 1978;4(5):451-62.39. Basbaum AI, Fields HL. Endogenous pain control systems: Brainstem spinal pathways and endorphin circuitry. Ann RevNeurosci 1984;7:309-38.40. Fields HL, Heinricher MM, Mason P. Neurotransmitters in nociceptive modulatory circuits. Ann Rev Neurosci 1991;14:219-45.41. Pert CB, Snyder SH. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science 1973;179(77):1011-4.42. Terenius L. Stereospecifıc interaction beUveen narcotic analgesics and a synaptic plasma membrane fraction of rat cerebral cortex. Açta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1973;32(3):317-20.43. Hughes J. Isolation of an endogenous compound from the brain with pharmacological properties similar to morphine. Brain Res 1975;88(2):295-308.44. Goodman RR, Snyder SH, Kuhar MJ, Yoııng WS, III. Differentiation of delta and mu opiate receptor localizations by light microscopic autoradiography. Proc Natl Acad Sci USA 1980;77(10):6239-43.45. Lewis VA, Gebhart GF. Evaluation of the periaqueductal central gray (PAG) as a morphine- specific locus of action and examination of morphine-induced and stimulation-produced analgesia at coincident PAG loci. Brain Res 1977;124(2):283-303.46. Fields HL, Basbaum Al. Central nervous system mechanisms of pain modulation. in: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of Pain. 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone: 1994. p. 243-57.47. Ren B, Linderoth B, Meyerson BA. EfFects of spinal cord stimulation on the flexor reflex and involvement of supraspinal mechanisms: an experimental study in mononeuropathic rats. J Neurosurg l996;84(2):244-9.48. Rees H, Terenzi MG, Roberts MH. Anterior pretectal nucieus facilitation of superficial dorsal horn neurones and modulation of deafferentation pain in the rat. J Physiol I995;489(Pt l):159-69.49. Urban MÖ, Jiang MC, Gebhart GF. Participation of central descending nociceptive facilitatory systems in secondary hyperalgesia produced by mustard oil. Brain Res 1996;737(l-2):83-91.50. Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC). I. Effects on dorsal horn convergent neurones in the rat. Pain 1979;6(3):283-304.51. Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC). II. Lack of effect on non-convergent neurones, supraspinal involvement and theoretical implications. Pain 1979;6(3):305-27.52. Villanueva L. Le Bars D. The activation of bulbo-spinal controls by peripheral nociceptive inputs: diffuse noxious inhibitory controls. Biol Res 1995;28(1):113-25.53. Byrn C, Olsson I, Falkheden L, Lindh M, Hosterey U, Fogelberg M et al. Subcutaneous sterile water injections for chronic neck and shoulder pain following whiplash injuries. Lancet 1993;341(8843):449-52.54. Sjölund BH, Eriksson M, Loeser JD. Transcutaneous and implanted electric stimulation of peripheral nerves. in: Bonica J, editör. Management of Pain. 2nd ed. Philadelphia: Lea & Febiger; 1990. p. 1852-61.55. Sweet WH. Control of pain by direct electrical stimulation of peripheral nerves. Clin Neurosıırg 1976;23:103-11.56. Simpson BA. Spinal cord stimulation. Pain Reviews 1994;1(3):199-230.57. Roberts MHT, Rees H. Physiological basis of spinal cord stimulation. Pain Reviews 1994; l (3): 184-198.58. Boivie J, Meyerson BA. A correlative anatomical and clinical study of pain suppression by deep brain stimulation. Pain 1982; 13(2): 113-26.59. Akil H, Watson SJ, Young E, Lewis ME, Khachaturian H, Walker JM. Endogenous opioids: Biology and function. Ann RevNeurosci 1984;7:223-55.60. Willer JC, Dehen H, Cambier J. Stress-induced analgesia in humans: endogenous opioids and naloxone- reversible depression of pain reflexes. Science 1981;212(4495):689-91.61. Watkins LR, Wiertelak EP, Maier SF. Kappa opiate receptors mediate tail-shock induced antinociception at spinal levels. Brain Res 1992;582(l):l-9.62. Watkins LR, VViertelak EP, Maier SF. Delta opiate receptors mediate tail-shock induced antinociception at supraspinal levels. Brain Res 1992;582(1):10-21.63. Watkins LR, Wierteiak EP, Grisel JE, Silbert LH, Maier SF. Parallel activation of multiple spinal opiate systems appears to mediate 'non-opiate' stress-induced analgesias. Brain Res 1992;594(1):99-108.64. Research Group of Acupuncture Anaesthesia, Peking Mcdical Collcge. The role of somc neurotransmitters of brain in finger-acupuncture analgesia. 5a Sin 1974; 17(1): 112-30.65. Galeano C, Leung CY, Robitaille R, Roy-Chabot T. Acupuncture analgesia in rabbits. Pain 1979;6( l ):71-8I.66. Han JS, Zhou Z, Xuan Y. Acupuncture has an analgesic effect in rabbits. Pain 1983;15(l):83-91.67. Romita VV, Suk A, Henry JL. Parametric studies on electroacupuncture-like stimulation in a rat model: Effects of intensity, frequency, and duration of stimulation on evoked antinociception. Brain Research Bililerin 1997;42(4):289-96.68. VVang Q. Mao L, Han J. The arcuate nucieus of hypothalamus mediates low but not high frequency electroacupuncture analgesia in rats. Brain Res 1990;513(l):60-6.69. VVang JQ, Mao L, Han JS. Comparison of the antinociceptive effects induced by electroacupuncture and transcutaneous electrical nerve stimulation in the rat. Int J Neıırosci 1992;65(1-4):117-29.70. Bossut DF, Mayer DJ. Electroacupuncture analgesia in rats: naltrexone antagonism is dependent on previous exposure. Brain Res 1991;549(1):47-51.71. Pomeranz B, Paley D. Electroacupuncture hypalgesia is mediated by afferent nerve impulses: an electrophysiological study in mice. Exp Nettrol 1979;66(2):398-402.72. Chen XH, Geller EB. Adler MW. Electrical stimulation at traditional acupuncture sites in periphery produces brain opioid-receptor-mediated antinociception in rats. JPharmacol Exp Ther 1996;277(2):654-60.73. Ji RR, Zhang ZVV, Zhou Y, Zhang Q. Han JS. Induction of c-fos expression in the rostral medulla of rats follovving electroacupuncture stimulation. Int J Neıırosci 1993;72 (3-4): 183-91.74. Guo HF, Tian J. Wang X, Fang Y, Hou Y, Han J. Brain subsrrates activated by electroacupuncture of different frequencies (I): Comparative study on the expression of oncogene c-fos and genes coding for three opioid peptides. Brain Res Mol Brain Res 1996;43(l-2):157-66.75. Yao T, Andersson S, Thoren P. Long-lasting cardiovascular depression induced by acupuncture-like stimulation of the sciatic nerve in unanaesthetized spontaneously hypertensive rats. Brain Res 1982;240(l):77-85.76. Yao T, Andersson S, Thoren P. Long-lasting cardiovascular depressor response follovving sciatic stimulation in spontaneously hypertensive rats. Evidence for the involvement of central endorphin and serotonin systems. Brain Res 1982;244(2):295-303.77. Shyu BC, Andersson SA, Thoren P. Circulatory depression follovving low frequency stimulation of the sciatic nerve in anaesthetized rats. Açta Physiol Scand. 1984;121(2):97-102.78. Research Group of Acupuncture Anaesthesia, Peking Medical College. [Effects of acupuncture on the pain threshold of human skin.] Nat Me d J China 1973;3:151-7.79. Andersson SA, Ericson T, Holmgren E, Lindqvist G. Electro-acupuncture. Effect on pain threshold measured vvith electrical stimulation of teeth. Brain Res 1973;63:393-6.80. Andersson SA, Holmgren E. On acupuncture analgesia and the mcchanism of pain. Am J Chin Med 1975;3(4):311-34.81. Chiang CY, Chang CT, Chu HL, Yang LK Peripheral afferent pathway for acupuncture analgesia. Sci Sin 1973;16:210-7.82. Chapman CR, Gehrig J D, Wilson ME. Acupuncture compared with 33 per cent nitrous oxide for dental analgesia: A sensory decision theory evaluation. Anesthesiology 1975;42(5):532-7.83. Chapmars CR, Benedetti C, Colpitts YH. Gerlach R. Naloxone fails to reverse pain thresholds elevated by acupuncture: acupuncture analgesia reconsidered. Pain 1983;16(1):13-31.84. Lundeberg T. Eriksson S, Lundeberg S, Thomas M. Acupuncture and sensory thresholds. Am J Chin Med I989;17(3-4):99-110.85. Widerström EG, Gustafsson LE, Carlsson SG. Andersson SA. Psychological influence on dental pain threshold increase induced by electro-acupuncture. in: Widerström-Noaa E. Analgesic effects of somatic afferent stimulation - a psychobiological perspective [thesis]. Gothenburg: Gothenburg Univ.; 1993.86. Widerström-Noga E, Dyrehag LE, Borglum-Jensen L. Aslund PG. Wenneberg B, Andersson SA. Pain threshold responses to two different modes of sensory stimulation in patients with orofacial muscular pain: psychologic considerarions. J Orofac Pain 1998; 12( l ):27-34.87. Chapman CR, Colpitts YM, Benedetti C, Kitaeff R, Gehrig JD. Evoked potential assessment of acupunctural analgesia: attempted reversal with naloxone. Pain 1980;9(2ı:183-97.88. Kiser RS. Khatami MJ, Gatchel RJ, Huang XY, Bhatia K, Altshuler KZ. Acupuncture relief of chronic pain syndrome correlates with increased plasma met-enkephalin concentrations. Lancet 1983;2(8364):1394-6.89. Dyrehag LE et al. Effects of peripheral electrostimulation in chronic neck and shoulder pain: A controlled follow-up study. in: Dyrehag LE. Effects of somatic afferent stimulation in chronic musculoskeletal pain. Physiological, psychological and clinical aspects [thesis]. Gothenburg: Gothenburg Univ.; 1998.90. Kaada B. Vasodilation induced by transcutaneous nerve stimulatıon in peripheral ischemia (Raynaud's phenomenon and diabetic polyneuropathy). Eur Heart J 1982;3(41:303-14.91. Ernst M Lee MH. Sympathetic vasomotor changes induced by manual and electrical acupuncture of the Hoku point visualized by thermography. Pain 1985;21(l):25-33.92. Ernst M. Lee MH. Sympathetic effects of manual and electrica! acupuncture of the Tsusanli knee point: compari son with the Hoku hand point Sympathetic effects. Exp Neur:J 1986;94(l): l -10.93. Dyrehag LE. Widerström-Noga EG, Carlsson SG, Andersson SA. Effects of repeated sensory stimulation sessions (elecrro-acupuncture) on skin temperature in chronic pain patients. Scand J Rehabil Med 1997;29(4);243-50.94. Knardahl S, Elam M, Olausson B, Wallin BG. Sympatheric nerve activity after acupuncture in humans. Pain l995;75(l):19-25.95. Şato A, Şato Y, Schmidt RF. Reviews of Physiology Biochemistry and Pharmacology 130. The Impact of Sornatosensory Input on Autonomic Functions. Heidelbenr Springcr-Verlag; 1997.96. Cheng R. McKibbin L, Roy B, Pomeranz B. Electroacupuncture elevatcs blood cortisol levcls in naive horses; sham treatment has no effect. Int J Neurosci1980;10(2-3):95-7.97. Carr DB. Bullen BA, Skrinar GS. Arnold MA, Rosenblatt M, Beitins IZ et al. Physical conditioning facilitates the exercise-induced secretion of beta-endorphin and beta-lipotropin in women. N Eng J Med 1981:305(10):560-3.98. Dubois M, Pickar D. Cohen MR, Roth YF, Macnamara T, Bunney WE, Jr. Surgical stress in humans is accompanied by an increase in plasma beta-endorphin immunoreactivity. Life Sci 1981;29(12): 1249-54.99. Maggi CA. The pharmacology of the efferent function of sensory nerves. JAuron Pharmacol 1991;11(3): 173-208.100. Brain SD. Sensory neuropeptides: Their role in infiammation and wound healing. Immunopharmacol 1997;37(2-3): 133-52.10l. Brain SD, Williams TJ, Tippins JR, Morris HR, Maclntyre 1. Calcitonin gene-related peptide is a potent vasodilator. Nantre 1985:313(5997):54-6.102. Goodman EC, iversen LL. Calcitonin gene-related peptide: novel neuropeptide. Life Sci 1986;38(24):2169-78.103. Delay-Goyet P, Satoh H, Lundberg JM. Relative involvement of substance P and CGRP mechanisms in antidromic vasodilation in the rat skin. Açta Physiol Scand. 1992;146(4):537-8.104. Brain SD, Newbold P, Kajekar R. Modulation of the release and activity of neuropeptides in the microcirculation. Can J Physiol Pharmacol 1995;73(7):995-8.105. Kaada B. Mediators of cutaneous vasodilatation induced by transcutaneous nerve stimulation in humans. in: Nobin A, Ovman C, Arnekol-Nobin B, editors. Neuronal Messengers in Vascular Function : Focus on Peripheral Interaction Between Neuropeptides and Classical Transmiîters. Elsevier; 1987. p. 475-88.L06. Kjartansson J, Lundeberg T, Samuelson UE, Dalsgaard CJ, Heden P. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) increase cutaneous blood flow in a musculocutaneous flap in the rat. Açta Physiol Scand 1988;134(l):89-94.107.Kjartansson J, Lundeberg T, Samuelson UE, Dalsgaard CJ. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) increases survival of ischaemic musculocutaneous flaps. Açta Physiol Scand 1988;134(l)):95-9.108-Jansen G, Lundeberg T, Kjartansson J, Samuelson UE. Acupuncture and sensory neuropeptides increase cutaneous blood flow in rats. Neurosci Lett 1989;97(3):305-9.109Jansen G, Lundeberg T, Samuelson UE, Thomas M. Increased survival of ischaemic musculocutaneous flaps in rats after acupuncture. Açta Physiol Scand 1989;l35(4):555-8.110. Kjartansson J, Lundeberg T. Effects of electrical nerve stimulation (ENS) in ischemic tissue. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 1990;24(2): 129-34.111. Takeshige C. Mechanism of relief of muscle pain by needle insertion into acupuncture points. Acupunct Sci Int J 1990; 1:7-12.112. Kashiba H, Ueda Y. Acupuncture to the skin induccs release of substance P and calcitonin gene-related peptide from peripheral terminals of primary sensory neurons in the rat. Am J Chin Med 1991; 19(3-4): 189-97.113. Lundberg JM, Franco-Cercceda A, Alving K, Delay-Goyet P, Lou Y-P. Release ot'calcitonin gene-related peptide from sensory neurons. Ann . NYAcad Sci 1992:657:187-93.l14. Raud J, Lundeberg T. Brodda-Jansen G, Theodorsson E, Hedqvist P. Potent anti-inflammatory action of calcitonin gene-related peptide. Biochem Biophys Res Commun 1991; 180(3): 1429-35.115. Dawson NJ, Schmid H. Pierau FK. Pre-spinal convergence between thoracic and visceral nerves of the rat. Neumsd Lett 1992; 138(1): 149-52.Ll6. Pierau FK, Fellmer G. Taylor DC. Somato-visceral convergence in çat dorsal root ganglion neurones demonstrated by double-labelling \vith tluorescent tracers. BrainRes 1984:321( l ):63-70.117. Hotta H, Şato A, Şato Y. Uchida S. Stimulation of saphenous afferent nerve produces vasodilatation of the vasa nervorum via an axon retlex-like mechanism in the sciatic nerve of anaesthetized rats. Neurosci Res 1996;24(3):305-8.l18. Takahashi Y, Nakajima Y, Sakamoto T, Moriya H, Takahashi K. Capsaicin applied to rat lumbar intervertebral dişe causes extravasation in the groin skin: a possible mechanism of referred pain of the intervertebral dişe. Neumsd Lett 1993;16l(l):l-3.119. Blom M, Dawidson I, Angmar-Mânsson B. The effect of acupuncture on salivary flow rates in patients with xerostomia. Oral Surg Oral \ied Oral Pathol 1992;73(3):293-8.120.Blom M, Dawidson I, Fernberg JO, Johnson G, Angmar-Mânsson B. Acupuncture treatment of patients with radiation-induced xerostomia [see comments]. Eur J Cancer B Oral Oncol 1996;32B(3):182-90.121. Blom M, Dawidson I, Lundeberg T, Angmar-Mânsson B. Effects on local blood flux of acupuncture Stimulation used to treat xerostomia in patients suffering from Sjögren's syndrome. J Oral Rehabil 1993;20: 541-8.122. Dawidson I, Angmar-Mânsson B, Blom M, Theodorsson E, Lundeberg T. The influence of sensory Stimulation (acupuncture) on the release of neuropeptides in the saliva of healthy subjects. Life Sd 1998;63(8):659-74.123. Dawidson I, Angmar-Mânsson B, Blom M, Theodorsson E, Lundeberg T. Sensory Stimulation (acupuncture) increases the release of vasoactive intestinal polypeptide in the saliva of xerostomia sufTerers. Neuropeptides 1998;32(6):543-8.124. Dawidson I, Angmar-Mânsson B, Blom M, Theodorsson E, Lundeberg T. Sensory Stimulation (acupuncture) increases the release of calcitonin gene-related peptide in the saliva of xerostomia sufTerers. Neuropeptides 1999;33(3):244-50.125. Larsson O, Duner-Engström M, Lundberg JM. Effects of VIP, PHM and substance P on blood vessels and secretory elements of the human submandibular gland. RegPeptides 1986;13(3-4):319-26.126. Ekström J, Ekman R, Hâkanson R, Sjögren S, Sundler F. Calcitonin gene-related peptide in rat salivary glands: neuronal localization, depletion upon nerve Stimulation, and effects on salivation in relation to substance P. Neumsd !988;26(3):933-49.127. Dalsgaard C-J, Hultgardh-Nilsson A, Haegerstrand A, Nilsson J. Neuropeptides as growth factors. Possible roles in human diseases. Reg Peptides 1989;25(l):l-9.128. Mansson B, Nilsson BO, Ekström J. Effects of repeated infusions of substance P and vasoactive intestinal peptide on the weights of salivary glands subjected to atrophying intluences in rats. Br J Plıarmacol l99Ü;10l(4):853-8.129. Stein C et al. Peripheral opioid analgesia. Pain Revitnvs 1997;4(3):173-187.130. Stein C, Yassouridis A. Peripheral morphine analgesia. Pain 1997:71(2):119-21.131. Besson JM. The neurobiology of pain. Lancet 1999:353(9164): 1610-5.132. Sandkuhler J. Learning and memory in pain pathvvays. Pain 2000:88(2): 113-8.133. Grubb BD. Stiller RU, Schaible HG. Dynamic changes in the receptive field properties of spinal cord neurons vvith ankle input in rats vvith chronic unilateral inflammation in the ankle region. Exp Brain Res 1993;92(3):441-52.134. Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL, Melzack R. Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: revievv of clinical and experimental evidence. Pain 1993;52(3):259-85.135. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology. symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999;353(9168):1959-64.136. Sandkuhler J, Chen JG, Cheng G. Randic M. Low-frequency Stimulation of afferent Adelta-fibers induces long-term depression at primary afferent synapses with substantia gelatinosa neurons in the rat. J Neurosci 1997;17(16):6483-9l.136. Sandkuhler J, Chen JG, Cheng G. Randic M. Low-frequency Stimulation of afferent Adelta-fibers induces long-term depression at primary afferent synapses with substantia gelatinosa neurons in the rat. J Neurosci 1997;17(16):6483-9l.137. Liu XG, Morton CR, Azkue JJ, Zimmermann M, Sandkuhler J. Long-term depression of C-fibre-evoked spinal field potentials by Stimulation of primary afferent A delta-fibres in the adult rat, Eur J Neumsd 1998;10(10):3069-75.138. Sandkuhler J, Randic M. Long-term depression of primary afferent neurotransmission induced by low-frequency Stimulation of afferent A5 fibers. in: Jensen TS, Turner JA, Wiesenfeld-Hallin Z, editors. Proceedings of the 8th World Congress of Pain. Seattle: IASP Press; 1997.139. Sandkuhler J. Long-lasting analgesia follovving TENS and acupuncture: Spinal mechanisms beyond the gate control. in: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z, editors. Proceedings of the 9th World Congress of Pain. 140. Sandkuhler J. The organization and function of endogenous antinociceptive systems. Prog Neurobiol 1996;50(1):49-81.141. Uvnas-Moberg K, Bruzelius G, Alster P, Lundeberg T. The antinociceptive effect of non-noxious sensory Stimulation is mediated partly through oxytocinergic mechanisms. Açta Physiol Scand 1993; 149(2): 199-204.142. Uvnas-Moberg K. Oxytocin may mediate the benefits of positive social interaction and emotions. Psychoneuroendocrinology 1998;23(8):819-35.143. Petersson M, Alster P, Lundeberg T, Uvnas-Moberg K. Oxytocin increases nociceptive thresholds in a long-term perspective in female and male rats. Neumsd Lett 1996;212(2):87-90.144.Yang J. Intrathecal administration of oxytocin induces analgesia in low back pain involving the endogenous opiate peptide system. Spine 1994;19(8):867-7I.145. Stock S, Uvnas-Moberg K. Increased plasma levcls of oxytocin in response to afferent elcctrical Stimulation of the sciatic and vagal nerves and in response to touch and pinch in anaesthctized rats. Açta Physiol Scand 1988; 132(l):29-34.146. Uvnas-Moberg K, Alster P, Hillegaart V, Ahlenius S. Oxytocin reduces exploratory motor behaviour and shifts the activity towards the centre of the arena in male rats. Acta Physiol Scand 1992;145(4):429-30.147. Petersson M. Ahlenius S, Wiberg U, Alster P, Uvnas-Moberg K. Steroid dependent effects of oxytocin on spontaneous motor activity in female rats. Brain Res Bull l998;45 (3):301-5.148. Kienle GS, Kiene H. The povverful placebo effect: fact or fiction? J Clin Epidemiol 1997:50(12): 1311-8.149. Hrobjartsson A. Gotzsche PC. Is the placebo povverless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med 2001 ;344(21): 1594-602.150. Feine JS, Lund JP. An assessment of the efficacy of physical therapy and physical modalities for the control of chronic musculoskeletal pain. Pain 1997:71(l):5-23